Fludarabine Phosphate pour injection 50 mg Médicament contre le cancer

Phosphate de fludarabine pour la médecine anticancéreuse d'injection 50MG

COMPOSITION:

Chaque flacon contient 50 mg de phosphate de fludarabine sous forme de gâteau solide lyophilisé (équivalent à 39,05 mg de fludarabine par flacon).

ACTION PHARMACOLOGIQUE :

Propriétés pharmacodynamiques
Phosphate de fludarabine, un analogue nucléotidique fluoré de l'agent antiviral vidarabine, la 9-bêta-D-arabinofuranosyladenine (ara-A), relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-fluoro-ara-A qui est absorbé par les cellules puis phosphorylé de manière intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-fluoro-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase alpha/delta et epsilon, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. En outre, une inhibition partielle de l'ARN polymérase II et une réduction conséquente de la synthèse protéique se produisent.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2-fluoro-ara-ATP soient encore flous, on suppose que les effets sur la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur dominant.
De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition des lymphocytes de la leucémie lymphoïde chronique au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et la mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)
La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse par injection rapide en bolus, perfusion à court terme et après une perfusion continue de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP). Le 2F-ara-A a démontré un profil pharmacocinétique similaire dans la leucémie lymphoïde chronique.
Aucune corrélation claire n'a été trouvée entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux. Cependant, l'apparition de neutropénie et de modifications de l'hématocrite indique que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine diminue l'hématopoïèse de manière dose-dépendante.
Distribution et métabolisme
Après perfusion d'une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par m² à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique pendant 30 minutes, le 2F-ara-A a atteint des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 3,5 à 3,7 microM à la fin de la perfusion. . Les taux correspondants de 2F-ara-A après la cinquième dose ont montré une accumulation modérée avec des taux maximaux moyens de 4,4 à 4,8 microM à la fin de la perfusion. Au cours d'un programme de traitement de 5 jours, les taux plasmatiques résiduels de 2F-ara-A ont augmenté d'un facteur d'environ 2. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Les niveaux post-maximaux ont diminué en trois phases d'élimination avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
Une comparaison interétudes de la pharmacocinétique du 2F-ara-A a abouti à une clairance plasmatique totale (CL) moyenne de 79 mL/min/m² (2,2 mL/min/kg) et un volume de distribution moyen (Vss) de 83 L/ m² (2,4 L/kg). Les données ont montré une forte variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous les courbes temporelles des taux plasmatiques ont augmenté de manière linéaire avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont restés constants, indépendamment de la dose, ce qui indique un comportement linéaire de la dose. .
Élimination
L'élimination du 2F-ara-A se fait en grande partie par excrétion rénale, 40 à 60 % de la dose intraveineuse administrée étant excrétée dans les urines.
Caractéristiques chez les patients
Les personnes souffrant d'insuffisance rénale présentaient une clairance corporelle totale réduite, ce qui indique la nécessité d'une réduction de dose. Des investigations in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont révélé aucune tendance prononcée à la liaison à la protéine 2F-ara-A.
• Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine
Le 2F-ara-A est activement transporté dans les cellules leucémiques, après quoi il est rephosphorylé en monophosphate puis en di- et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ont été observés après une durée médiane de 4 heures et ont présenté une variation considérable avec une concentration maximale médiane d'environ 20 microM, les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement supérieurs aux taux maximaux de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (produit de la concentration en 2F-ara-A et de la durée d'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP, l'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles ont montré des valeurs médianes de demi-vie de 15 et 23 heures.

INDICATIONS :

Fludarabineest indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B qui n'ont pas répondu ou n'ont pas progressé pendant le traitement avec au moins un régime standard contenant un agent alkylant.

CONTRE-INDICATIONS
Fludarabineest contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la fludarabine ou à ses composants, ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/minute et chez les patients présentant une anémie hémolytique.
La sécurité et l'efficacité deFludarabinechez les enfants n’a pas été établie.
Grossesse
Fludarabinene doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Les études d'embryotoxicité chez l'animal ont démontré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène présentant un risque important pour l'homme à la dose thérapeutique envisagée. Les données précliniques chez le rat ont démontré un transfert de phosphate de fludarabine et/ou de métabolites à travers la barrière fœto-placentaire.
Un cas d'utilisation de phosphate de fludarabine en début de grossesse entraînant une malformation squelettique et cardiaque chez le nouveau-né a été rapporté.
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes et d'informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit.
Lactation
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel.
Cependant, des données précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites sont transférés du sang maternel vers le lait.
Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant toute la durée deFludarabinethérapie.

POSOLOGIE ET ​​MODE D'EMPLOI

informations générales
Fonction rénale réduite
Les doses doivent être ajustées pour les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être utilisée pour évaluer la toxicité. Pour plus d'informations, voir « Précautions particulières ».Fludarabinele traitement est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 mL/min.
Fludarabinedoit être préparé pour une utilisation parentérale en ajoutant de manière aseptique de l’eau stérile pour préparations injectables.
Une fois reconstitué avec 2 ml d’eau stérile pour injection, le gâteau solide doit se dissoudre complètement en 15 secondes ou moins.
Chaque ml de la solution résultante contiendra 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. La plage de pH du produit final est de 7,2 à 8,2.
Jeter dans les 8 heures suivant la reconstitution.
Dosage
Fludarabinedoit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation du traitement antinéoplasique.
Il est fortement recommandé queFludarabinedoit être administré uniquement par voie intraveineuse. Aucun cas n'a été signalé dans lequel une administration paraveineuseFludarabinea entraîné des effets indésirables locaux graves. Toutefois, toute administration paraveineuse involontaire doit être évitée.
Adultes
La dose recommandée est de 25 mg/m² de surface corporelle administrée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours par voie intraveineuse. Chaque flacon doit être préparé avec 2 mL d’eau pour préparations injectables. Chaque ml de la solution résultante contiendra 25 mg de phosphate de fludarabine. La dose ne doit pas être dépassée car une neurotoxicité grave peut survenir.
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est aspirée dans une seringue. Pour une injection en bolus intraveineux, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de solution saline physiologique. Alternativement, la dose requise, prélevée dans une seringue, peut être diluée dans 100 ml de sérum physiologique et perfusée pendant environ 30 minutes.
En fonction du succès du traitement et de la tolérance du médicament,Fludarabinedoit être administré chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse (rémission complète ou partielle, généralement 6 cycles), puis le médicament doit être arrêté.
Manipulation et élimination
Fludarabinene doit pas être manipulé par du personnel enceinte.
Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées doivent être respectées. Il convient d'envisager la manipulation et l'élimination conformément aux directives utilisées pour les médicaments cytotoxiques. Tout déversement ou déchet peut être éliminé par incinération.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de la solution. L'utilisation de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandée pour éviter toute exposition en cas de rupture du flacon ou de tout autre déversement accidentel. Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, la zone doit être soigneusement lavée à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. L'exposition par inhalation doit être évitée.

EFFETS SECONDAIRES ET PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
Effets secondaires
Les événements indésirables les plus courants comprennent la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), la fièvre, les frissons et les infections, y compris la pneumonie. D'autres événements fréquemment rapportés incluent œdème, malaise, fatigue, faiblesse, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, stomatite et éruptions cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités parFludarabine. Des décès dus à des événements indésirables graves ont été signalés.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés et les réactions qui sont plus clairement liées au médicament sont classés ci-dessous par système corporel. Leurs fréquences (communes>1%, peu fréquent>0,1 % et <1 %) sont basés sur des données d'essais cliniques, quelle que soit la relation causale avecFludarabine. Les événements rares (<0,1%) ont été principalement identifiés à partir de l'expérience post-commercialisation.
Le corps dans son ensemble
De la fièvre, des frissons, des infections, des malaises, de la faiblesse et de la fatigue ont été fréquemment rapportés.
Système hémique et lymphatique
Des événements hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) ont été rapportés chez la majorité des patients traités parFludarabine. La myélosuppression peut être sévère et cumulative. L'effet prolongé de Fludara sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut entraîner un risque accru d'infections opportunistes, y compris celles dues à une réactivation virale latente, par exemple la leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Les phénomènes auto-immuns cliniquement significatifs sont rares chez les patients recevantFludarabine(voir « Précautions particulières »).
Troubles métaboliques et nutritionnels
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients traités parFludarabine. Cette complication peut inclure une hyperuricémie, une hyperphosphatémie, une hypocalcémie, une acidose métabolique, une hyperkaliémie, une hématurie, une cristallurie d'urate et une insuffisance rénale. L'apparition de ce syndrome peut être annoncée par des douleurs au flanc et une hématurie.
Des œdèmes ont été fréquemment rapportés.
Les modifications des taux d’enzymes hépatiques et pancréatiques sont rares.
Système nerveux
Le coma, les convulsions et l'agitation surviennent rarement et la confusion, peu fréquemment. Une neuropathie périphérique a été fréquemment observée.
Sens spéciaux
Les troubles visuels sont des événements fréquemment rapportés chez les patients traités parFludarabine. Dans de rares cas, une névrite optique, une neuropathie optique et une cécité sont survenues.
Système respiratoire
La pneumonie survient généralement en association avecFludarabinetraitement. Les réactions d'hypersensibilité pulmonaire à Fludara (infiltrats pulmonaires/pneumopathie/fibrose) associées à une dyspnée et à une toux sont rares.
Système digestif
Les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements, l'anorexie, la diarrhée et la stomatite sont des événements courants. Des hémorragies gastro-intestinales, principalement liées à une thrombocytopénie, ont été rapportées chez des patients traités parFludarabine.
Système cardiovasculaire
Dans de rares cas, une insuffisance cardiaque et une arythmie ont été rapportées chez des patients traités parFludarabine.
Système urogénital
De rares cas de cystite hémorragique ont été rapportés chez des patients traités parFludarabine.
Peau et appendices
Des éruptions cutanées ont été fréquemment rapportées chez des patients traités parFludarabine.
Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) peuvent se développer.
Précautions particulières
Neurotoxicité
Lorsqu'il est utilisé à des doses élevées dans des études de dosage chez des patients atteints de leucémie aiguë,Fludarabinea été associée à des effets neurologiques graves, notamment la cécité, le coma et la mort. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est survenue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse à des doses environ quatre fois supérieures (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Chez les patients traités à des doses comprises dans la plage de doses recommandées pour la leucémie lymphoïde chronique, une toxicité sévère du système nerveux central est survenue rarement (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquemment (confusion). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d’effets secondaires neurologiques.
L'effet de l'administration chronique deFludarabinesur le système nerveux central est inconnu. Cependant, dans certaines études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant des durées de traitement relativement longues, au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.
État de santé altéré
Chez les patients présentant un état de santé altéré,Fludarabinene devrait pas être donné. Cela s'applique particulièrement aux patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), un déficit immunitaire ou ayant des antécédents d'infection opportuniste.
Myélosuppression
Une aplasie médullaire sévère, notamment une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, a été rapportée chez des patients traités parFludarabine. Dans une étude de phase I chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai médian jusqu'au nadir était de 13 jours (intervalle de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient au départ une déficience hématologique, soit en raison d'une maladie, soit en raison d'un traitement myélosuppresseur antérieur. Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique attentive.
Fludarabineest un agent antinéoplasique puissant avec des effets secondaires toxiques potentiellement importants. Les patients sous traitement doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité hématologique et non hématologique. Une évaluation périodique de la numération globulaire périphérique est recommandée pour détecter le développement d'une anémie, d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie.
Transfusion de produits sanguins
La maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés envers l'hôte) a été rarement observée après une transfusion de sang non irradié chezFludarabinepatients traités. Des conséquences fatales résultant de cette maladie ont été rapportées avec une fréquence élevée. Par conséquent, les patients qui nécessitent une transfusion sanguine et qui suivent ou ont reçu un traitement parFludarabinene devrait recevoir que du sang irradié.
Lésions cancéreuses de la peau
Une aggravation réversible ou une poussée de lésions cancéreuses cutanées préexistantes a été rapportée chez certains patients pendant ou aprèsFludarabinethérapie.
Syndrome de lyse tumorale
Syndrome de lyse tumorale associé àFludarabineun traitement a été rapporté chez des patients présentant une charge tumorale importante. DepuisFludarabinepeut induire une réponse dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients à risque de développer cette complication.
Phénomènes auto-immuns
Indépendamment des antécédents de processus auto-immuns ou du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns potentiellement mortels et parfois mortels (par exemple anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpora thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) ont été rapportés pendant ou après le traitement parFludarabine. La majorité des patients souffrant d'anémie hémolytique ont développé une récidive du processus hémolytique après une nouvelle provocation parFludarabine.
Les patients qui suivent un traitement avecFludarabinedoit être étroitement surveillé pour détecter tout signe d'anémie hémolytique auto-immune (baisse de l'hémoglobine liée à l'hémolyse et test de Coombs positif). Arrêt du traitement parFludarabineest recommandé en cas d'hémolyse. La transfusion sanguine (irradiée, voir ci-dessus) et les préparations adrénocorticoïdes sont les mesures thérapeutiques les plus courantes de l'anémie hémolytique auto-immune.
Fonction rénale réduite
La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique 2-F-ara-A montre une corrélation avec la clairance de la créatinine, indiquant l'importance de la voie d'excrétion rénale pour l'élimination du composé. Les patients présentant une fonction rénale réduite ont présenté une exposition corporelle totale accrue (ASC de 2F-ara-A). Des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/minute).
Par conséquent, si une insuffisance rénale est cliniquement suspectée ou chez les patients âgés de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être utilisée pour évaluer la toxicité.Fludarabinele traitement est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 ml/minute.
Les personnes âgées
Étant donné que les données disponibles pour l'utilisation deFludarabinechez les personnes âgées (> 75 ans), il convient d'être prudent lors de l'administration deFludarabinechez ces patients.
Contraception
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent prendre des mesures contraceptives pendant et au moins pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.
Vaccination
Pendant et après le traitement parFludarabine, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En investigation clinique en utilisantFludarabineen association avec la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique réfractaire, il y avait une incidence inacceptablement élevée de toxicité pulmonaire mortelle. Par conséquent, l'utilisation deFludarabineen association avec la pentostatine n'est pas recommandé.
L'efficacité thérapeutique deFludarabinepeut être réduit par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs de la captation de l'adénosine.

INSTRUCTIONS DE STOCKAGE :

L'ombrage, la conservation du froid
GARDER HORS DE PORTÉE DES ENFANTS.