Médicaments anticancéreux Paclitaxel concentré pour perfusion 30 mg / 5 ml

Paclitaxel concentré pour perfusion 30 mg/5 ml Médicament anticancéreux

La composition:

Chaque flacon de 5 ml contient 30 mgle paclitaxelet 49,7% v/v d'alcool déshydraté.

L' action pharmacologique:

Le paclitaxel est un agent antimicrotubulaire qui favorise l'assemblage de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation.Cette stabilité entraîne l' inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui est essentielle pour l' interphase vitale et les fonctions cellulaires mitotiques.En outre, le paclitaxel induit des ensembles anormaux de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples astères de microtubules pendant la mitose.
Après administration intraveineuse, le paclitaxel présente une baisse biphasique des concentrations plasmatiques.la phase ultérieure est dueChez les patients traités avec des doses de 135 et 175 mg/ m2 administrées en perfusions de 3 et 24 heures,La demi-vie terminale moyenne a été comprise entre 3Les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale ont été comprises entre 11,6 et 24 L/h/m2 Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été compris entre 198 et 688 L/m2indiquant une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire étendue.
La pharmacocinétique du paclitaxel est non linéaire: il y a une augmentation disproportionnée de la Cmax et de l' ASC avec l' augmentation de la dose.une diminution apparente de la clairance corporelle totale liée à la doseCes résultats sont plus facilement observés chez les patients dont les concentrations plasmatiques de paclitaxel sont élevées.Les processus saturables dans la distribution et l'élimination/métabolisme peuvent expliquer ces résultats..
Il n' y avait aucune preuve d' accumulation de paclitaxel avec plusieurs cycles de traitement.
Des études in vitro de liaison aux protéines sériques humaines, utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 microgrammes/ ml, indiquent que, en moyenne, 89% du médicament est lié.la ranitidine, la dexaméthasone ou la diphenhydramine n' ont pas affecté la liaison du paclitaxel aux protéines.
La disposition du paclitaxel chez l' homme n' a pas été entièrement élucidée.le paclitaxel, les valeurs moyennes de récupération cumulée de la drogue inchangée dans l' urine ont varié de 1,3% à 12,6% de la dose, indiquant une clairance non rénale importante.
Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire peuvent être les principaux mécanismes de disposition du paclitaxel.Il a été démontré que les métabolites hydroxylés sont les principaux métabolites.La formation de 6 alpha-hydroxypaclitaxels, 3 ¢-p-hydroxypaclitaxels et 6 alpha,3 ¢-p-dihydroxypaclitaxels est catalysée par les CYP2C8, 3A4 et respectivement 2C8 et 3A4.L' effet de la dysfonction rénale ou hépatique sur la disposition du paclitaxel n' a pas été étudié.Le cétonazole peut inhiber le métabolisme du paclitaxel.Les taux plasmatiques de doxorubicine et de doxorubicinol peuvent être augmentés lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont utilisés en association..

Les indications:

1.Traitement palliatif du carcinome local avancé de l'ovaire au stade 3 ou 4 après une résection chirurgicale, en association avec le cisplatine.

2.La prise en charge palliative du carcinome métastatique de l'ovaire après l'échec de la première ligne ou de la chimiothérapie ultérieure.

3.Traitement du carcinome du sein métastatique après échec de la chimiothérapie combinée ou rechute dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante.La thérapie antérieure aurait dû inclure une anthracycline, sauf si elle est cliniquement contre-indiquée..4. Traitement palliatif du cancer du poumon non à petites cellules avancé chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie et/ ou une radiothérapie potentiellement curatives.

Dosage et instructions d' utilisation
Posologie
Indication n° 1:
Traitement primaire du carcinome de l'ovaire: un traitement combiné consistant en:Le paclitaxel135 mg/ m2 administrés sur une période de 24 heures, suivie d' un traitement par cisplatine à 75 mg/ m2 toutes les 3 semaines.Le paclitaxelLe traitement par cisplatine doit être effectué avant la prise de cisplatine.
Indications 2 et 3:
Traitement secondaire du carcinome ovarien:Le paclitaxelat a dose of 175 mg/m² administered intravenously over 3 hours every 3 weeks has been shown to be effective in patients with metastatic carcinoma of the ovary or breast after the failure of first line or subsequent chemotherapy.
Indication 4
Traitement palliatif du carcinome pulmonaire non à petites cellules avancé:Le paclitaxelLa dose est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, suivie d'un composé de platine, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles.
Le paclitaxelne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n' est pas inférieur à 1 500/ mm3 et que le nombre de plaquettes n' est pas inférieur à 100 000/ mm3. Patients who experience severe neutropenia (neutrophil count <500/mm³) or moderate to severe peripheral neuropathy should receive a dose reduction of 20% for subsequent courses (see SIDE-EFFECTS AND SPECIAL PRECAUTIONS)L' incidence et la gravité de la neurotoxicité et de la toxicité hématologique augmentent avec la dose.
Tous les patients doivent être pré-médicamentés avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes de l' H2Le paclitaxell' administration, par exemple de dexaméthasone 20 mg par voie orale environ 12 et 6 heures avantLe paclitaxelPromethazine 25 mg par voie intraveineuse 30 à 60 minutes avantLe paclitaxel, et cimetidine 300 mg ou ranitidine 50 mg, par voie intraveineuse 30 à 60 minutes avantLe paclitaxel.
Le paclitaxeldoit être administré par un filtre en ligne avec une membrane microporeuse n' étant pas supérieure à 0,22 micromètre.
Instructions d'utilisation et de manipulation
Manipulation: il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation.Le paclitaxel. La dilution doit être effectuée par du personnel qualifié dans une zone désignée. Des gants de protection adéquats doivent être portés. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses..En cas de contact avec la peau, la zone doit être lavée à l' eau et au savon.En cas de contact avec les muqueusesAprès inhalation, une dyspnée, des douleurs thoraciques, des yeux brûlants, des maux de gorge et des nausées ont été rapportés.
Préparation à l' administration intraveineuse: Le paclitaxeldoit être dilué avant perfusion.Le paclitaxeldoit être dilué dans 0,9% de chlorure de sodium par injection, ou 5% de dextrose par injection, ou 5% de dextrose et 0,9% de chlorure de sodium par injection, ou 5% de dextrose par injection de Ringer jusqu'à une concentration finale de 0,3 à 1Les solutions préparées sont physiquement et chimiquement stables jusqu'à 27 heures à température ambiante (environ 25°C) et en luminosité ambiante.
Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l' administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une brume, ce qui est attribué au véhicule de la formulation.Le paclitaxelLe médicament doit être administré à travers un filtre en ligne avec une membrane microporeuse d' un maximum de 0,22 micromètres.Aucune perte significative de puissance n' a été observée après administration de la solution par voie intraveineuse contenant un filtre en ligne..
Afin de minimiser l'exposition du patient au plastifiant DEHP [di- ((2-éthylexyl) phtalate], qui peut être lixivié à partir de sacs ou de séries de perfusion en PVC plastifiés, diluéLe paclitaxelLes solutions doivent être stockées de préférence dans des flacons (de verre, de polypropylène) ou des sacs en plastique (de polypropylène, de polyolefine) et administrées par des kits d'administration revêtus de polyéthylène.L'utilisation de dispositifs de filtration qui intègrent des tubes en PVC plastifiés à entrée et/ou à sortie courtes n'a pas entraîné de lixiviation significative du DEHP.
Élimination:Tous les produits utilisés pour la reconstitution, l' administration ou pour entrer en contact avecLe paclitaxeldoivent être éliminés conformément aux directives locales pour la manipulation des composés cytotoxiques.

Contra-indications
Le paclitaxelIl est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères àLe paclitaxelou d' autres médicaments formulés avec de l' huile de ricin polyoxyéthylée.
Le paclitaxelne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de neutrophiles au départ était inférieur à 1 500/ mm3.

La grossesse et l'allaitement
Le paclitaxelIl a été démontré qu'il est embryotoxique, foetotoxique et diminue la fertilité dans des études animales.
Il n'existe aucune information sur l'utilisation deLe paclitaxelchez les femmes enceintes.Le paclitaxelpeut nuire au fœtus lorsqu' il est administré à une femme enceinte.Le paclitaxelLes femmes en âge de procréer doivent être avisées d' éviter de tomber enceintes pendant le traitement parLe paclitaxel, et d' informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit.
On ne sait pas siLe paclitaxelL'allaitement maternel doit être interrompu pendant la durée du traitement.Le paclitaxelune thérapie.

Effets secondaires et précautions particulières
Effets secondaires
La fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires entre les patients recevantLe paclitaxelAucune des toxicités observées n' a été clairement influencée par l' âge.
Sécurité de laLe paclitaxelLa combinaison de /platine a été évaluée dans un essai randomisé sur le carcinome ovarien et dans deux essais de phase III sur le carcinome pulmonaire non à petites cellules.Le paclitaxelles agents platine n' ont pas entraîné de changements cliniquement significatifs du profil de sécurité de l' agent uniqueLe paclitaxel.
La suppression de la moelle osseuse et la neuropathie périphérique sont les principaux effets indésirables liés à la posologie associés à l' administration d' un médicament à base de glucides.Le paclitaxelLa myélosuppression est moins fréquente et moins sévère avec une perfusion de 3 heures qu' avec une perfusion de 24 heures.Le paclitaxelLe traitement par cisplatine pour le traitement primaire du cancer de l'ovaire a provoqué une myélosuppression plus sévère que la dose unique.Le paclitaxelCependant, aucune augmentation des séquelles cliniques n' a été observée.
Hématologique:
Comparativement aux schémas d' perfusion de 24 heures, la neutropénie est moins fréquente lorsqueLe paclitaxelLa neutropénie est généralement rapidement réversible, mais une neutropénie sévère peut survenir chez certains patients.La neutropénie n' est pas plus fréquente ou sévère chez les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure.De même, la neutropénie ne semble pas être affectée par la durée du traitement ou l' exposition cumulée.
Une thrombocytopénie sévère n' est observée que pendant les deux premiers cycles.aucun patient n' a eu besoin d' une transfusion plaquettaire.
L' anémie a été observée chez la majorité des patients. L' incidence et la gravité de l' anémie sont liées à l' état de l' hémoglobine au départ.
Le paclitaxelLe traitement ne doit pas être administré à des patients dont le nombre de neutrophiles au départ était inférieur à 1 500 cellules/ mm3.il est recommandé de faire des analyses fréquentes des globules périphériques chez tous les patients recevantLe paclitaxelLes patients ne doivent pas être retraités avec des cycles ultérieurs deLe paclitaxelDans le cas d' une neutropénie sévère (< 500 cellules/ mm3 pendant sept jours ou plus) au cours d' un traitement parLe paclitaxelEn cas d' insuffisance cardiaque, une réduction de 20% de la dose est recommandée pour les cycles thérapeutiques suivants.
Réactions d' hypersensibilité:
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir nécessitant une intervention thérapeutique et/ ou l'arrêt précoce du traitement.Le paclitaxelLes symptômes sévères surviennent dans les premières heures après l'administration.Le paclitaxelLa dyspnée, les rougeurs, les douleurs thoraciques et la tachycardie sont les manifestations les plus fréquentes.
Le paclitaxelLa posologie ou le schéma d' administration n' ont aucune incidence sur la fréquence des réactions d' hypersensibilité.
Outre les quelques patients présentant des réactions d' hypersensibilité sévères, d' autres patients présentent des manifestations mineures compatibles avec les réactions d' hypersensibilité.Les manifestations mineures les plus fréquentes sont les rougeurs., éruption cutanée et hypotension.
Patients présentant des antécédents de réactions d' hypersensibilité sévères aux produits contenant Cremophor EL (p. ex.La prise de ce médicament (comme la cyclosporine pour concentré injectable et le téniposide pour concentré injectable) ne doit pas être traitée avecLe paclitaxelAfin d' éviter l' apparition de réactions d' hypersensibilité sévères, tous les patients traités parLe paclitaxelLe traitement par les corticostéroïdes (tels que la dexaméthasone), la promethazine et l' H₂Les symptômes mineurs tels que rougeur, réaction cutanée, dyspnée, hypotension ou tachycardie ne nécessitent pas d'interruption du traitement.comme une hypotension nécessitant un traitement, une dyspnée nécessitant des bronchodilatateurs, un angioedème ou une urticaire généralisée nécessitent l' arrêt immédiat du traitement parLe paclitaxelLes patients qui ont développé des réactions d'hypersensibilité sévères ne doivent pas être remis enLe paclitaxel.
Cardiovasculaire:
Une hypotension et une bradycardie ont été observées lors de l' administration deLe paclitaxelSurveillance fréquente des signes vitaux, en particulier pendant la première heure de traitement.Le paclitaxelLa surveillance cardiaque continue n' est pas nécessaire sauf chez les patients présentant des anomalies graves de la conduction.Des cas d' infarctus du myocarde ont été rapportés.L' insuffisance cardiaque congestive a été rapportée typiquement chez les patients ayant reçu d' autres traitements chimiothérapeutiques, notamment des anthracyclines.
Les patients peuvent présenter des événements cardiovasculaires graves éventuellement liés àLe paclitaxelIl s' agit notamment de l' hypertension, de la thrombose veineuse, de la tachycardie ventriculaire et du blocage de la conduction atrioventriculaire.
Des modifications de l' ECG sont observées chez certains patients.
Les modifications de l' ECG les plus fréquemment rapportées sont les anomalies non spécifiques de repolarisation, la tachycardie des sinus et les battements prématurés.Le paclitaxelLes effets de l' administration et des modifications de l' ECG ne sont pas clairs.
Neurologique:
Des symptômes neurologiques peuvent apparaître après le premier traitement et la fréquence des symptômes peut augmenter avec l' augmentation de l' exposition aux médicaments.Le paclitaxel.Les symptômes sensoriels se sont généralement améliorés ou ont disparu au bout de plusieurs mois.Le paclitaxelLes neuropathies préexistantes résultant de traitements antérieurs ne sont pas une contre-indication pourLe paclitaxelune thérapie.
Le paclitaxelIl convient de prendre en considération les éventuels effets du SNC et d' autres effets de l' alcool.
Bien que l'apparition de neuropathie périphérique soit fréquente, le développement de symptômes modérés à sévères est rare et nécessite une réduction de la dose de 20% pour tous les cycles ultérieurs de traitement.Le paclitaxel.
Chez les patients atteints d' un carcinome pulmonaire non à petites cellules, l' administration deLe paclitaxelL' incidence de la neurotoxicité est plus élevée chez les patients traités par cisplatine que chez les patients traités par un seul médicament.Le paclitaxel.
Outre la neuropathie périphérique, d'autres manifestations neurologiques rares sont les convulsions grand mal, la syncope, l' ataxie et la neuroencéphalopathie.Des cas de neuropathie motrice avec faiblesse distale mineure et de neuropathie autonome entraînant illéus paralytique et hypotension orthostatique ont été rapportés.Des troubles du nerf optique et/ ou de la vue (scotomates scintillants) ont également été rapportés, en particulier chez les patients ayant reçu des doses plus élevées que celles recommandées.Ces effets ont généralement été réversibles.Une ototoxicité a été rapportée.
Arthralgie ou myalgie:
L'arthralgie/myalgie se manifeste généralement par une douleur dans les articulations des bras et des jambes, mais elle est généralement légère.Le paclitaxelLe patient peut être guéri par l' administration d' un médicament et se rétablir en quelques jours.
Hépatique:
Il n'existe aucune preuve que la toxicité deLe paclitaxelLe taux de cholestase chez les patients présentant des taux élevés d' enzymes hépatiques est augmenté lorsqu' il est administré sous forme d' infusion de 3 heures, mais aucune donnée n' est disponible pour les patients présentant une cholestase sévère au départ.
Quand?Le paclitaxelest administré sous forme d' infusion de 24 heures à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère,une augmentation de la myélosuppression peut être observée par rapport aux patients présentant une légère augmentation des tests de la fonction hépatique après une perfusion de 24 heures..
L' analyse restreinte aux patients présentant une fonction hépatique normale au départ montre des cas de bilirubine élevée, de phosphate alcalin élevé et d' AST (SGOT) élevé.Une nécrose hépatique et une encéphalopathie hépatique entraînant la mort ont été rapportées..
Autres événements cliniques:
L' alopécie a été observée chez presque tous les patients, des changements transitoires et légers des ongles et de la peau ont été observés.Des cas rares d' anomalies cutanées liées au rappel des radiations ont été rapportés.Des effets indésirables gastro-intestinaux tels que nausées/ vomissements, diarrhée et mucosite ont été rapportés.
Une phlébite fibrotique a été rapportée.
Une entérocolite neutropénique et une pneumonite par radiothérapie ont également été rapportées chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.
L'extravasation lors de l'administration intraveineuse peut entraîner un œdème, une douleur, un érythème et une induration et une ulcération.Récurrence de réactions cutanées sur le site d'une extravasation antérieure suite à l'administration deLe paclitaxelUn traitement spécifique pour les réactions d' extravasation n' est pas connu pour le moment.
Des obstructions/perforations intestinales et une colite ischémique ont été rapportées chez les patients traités par le paclitaxel.
Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interaction:
Le régime recommandé deLe paclitaxelLe traitement primaire du carcinome ovarien estLe paclitaxelLorsque le cisplatine est administré par voie intraveineuse, il est recommandé de le pré-administrer.Le paclitaxelLe profil de sécurité de cisplatine est plus élevé que celui duLe paclitaxelLa dose indiquée est cohérente avec celle indiquée pour l' utilisation en monothérapie.Le paclitaxelLorsque le paclitaxel a été administré après cisplatine, les patients ont montré une myélosuppression plus profonde et une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel.
Les médicaments administrés concomitamment avecLe paclitaxel(p. ex., corticostéroïdes, antihistaminiques et H₂Cependant, les interactions possibles deLe paclitaxelLes effets secondaires de l' administration concomitante d' autres médicaments n' ont pas été formellement étudiés.
En fonction des données in vitro, il est possible d' inhiberLe paclitaxelPar conséquent, il faut faire preuve de prudence lors du traitement des patients atteints deLe paclitaxellorsqu'ils reçoivent du cétoconazole comme traitement concomitant.
Les taux plasmatiques de doxorubicine et de doxorubicinol peuvent être augmentés lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont utilisés en association.
Le métabolisme du paclitaxel est catalysé par les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C8 et CYP3A4.Le paclitaxelconcomitants avec des substrats ou des inhibiteurs connus de ces isoenzymes.
Il n'est pas recommandé de mettre le concentré non dilué en contact avec des équipements plastifiés en polyvinyle chlorure (PVC) ou des dispositifs utilisés pour préparer des solutions pour perfusion.Afin de minimiser l'exposition du patient au plastifiant DEHP [di- ((2-éthylhexyl) phtalate], qui peut être liquéfié à partir de sacs ou de séries de perfusion en PVC, diluéLe paclitaxelLes solutions doivent être stockées de préférence dans des flacons (de verre, de polypropylène) ou des sacs en plastique (de polypropylène, de polyolefine) et administrées par des kits d'administration revêtus de polyéthylène.
Le paclitaxelLe médicament doit être administré à travers un filtre en ligne avec une membrane microporeuse ne dépassant pas 0,22 microns.L'utilisation de dispositifs filtrants tels que les filtres IVEX-2 qui intègrent des tubes courts recouverts de PVC pour les entrées et les sorties n'a pas entraîné de lixiviation significative du DEHP..
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l' efficacité deLe paclitaxelchez les enfants n' ont pas été établies.

Instructions de stockage
Conserver à température ambiante ne dépassant pas 25°C.
Après première utilisation, tout concentré non utilisé peut être conservé à température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 28 jours maximum.
Solutions pour perfusion préparées selon les recommandations dans des flacons (de verre, de polypropylène) ou des sacs en plastique (de polypropylène, de polyolefine) et administrées par des kits d' administration revêtus de polyéthylène,sont stables à la température ambiante (environ 25°C) et dans des conditions d'éclairage jusqu'à 27 heures.
À conserver dans le récipient extérieur jusqu'à ce qu'il soit nécessaire.
Tenez hors de portée des enfants.